分子胶还要靠运气吗?这项研究开始把三元界面变成「可计算」

与 PROTAC 不同,分子胶并没有一个天然清晰的双配体设计起点,因此作者没有预先指定靶蛋白,而是以 phenyl-glutarimide 为核心建立 CRBN 分子胶化合物库,在 Jurkat 细胞中处理后直接利用高通量 DIA proteomics 观察整个蛋白质组的变化,由此发现 NGT-201-11 能够诱导 VAV1 下降,而将 phenyl 替换为 indole 得到 NGT-201-12 后,VAV1 降解进一步增强。不是经典 G-loop,而是一个新的 RT-loop degron—— 过去 CRBN 分子胶研究中最熟悉的识别模式之一是 G-loop,但 VAV1 并没有简单复制这一机制。这项工作的结论并不是”AI 已经能够设计分子胶”,恰恰相反,它说明面对真正未知的 neosubstrate 界面,深度学习、物理约束、药化 SAR 和实验验证仍然必须同时存在。

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